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研制登革热疫苗的工作于20世纪70年代开始，但是进展相当缓慢。部分原因在于——与黄热病不同——登革热并不是由于单一病毒致病，而有四种“血清型”截然不同的病毒，每一种都有传染性并能致病。感染发生在人体免疫系统消灭了一种病毒并且获得免疫力之后，另外一种血清型病毒引起的继发性感染被认为是产生出血性登革热的最大危险因素。
发病的原因并不容易理解。不同的登革热血清型对于免疫系统是相似的——当一个新的血清型感染了曾经患过登革热的病人，它能被免疫系统识别。但是尽管抗体能够对付新病毒，它们的效力不像消灭以前的血清型那么高。所以，当免疫系统召唤巨噬细胞赶来吞噬病毒—抗体联合体的时候，病毒还保持活性。很不幸，巨噬细胞正是登革热喜欢感染的细胞。
所以，与第二种登革热血清型接触会导致比第一次更严重的感染。这种现象对于从未使用过免疫系统的幼儿更糟糕。这就是婴儿容易由一般性登革热转变为出血性登革热的原因。他们可能从母亲的乳汁中获得对于某种血清型的抗体，然后被蚊子传染上另外一种。因此，任何一种可靠的登革热疫苗必须提供对4种血清型的完全免疫，而不是其中的一种，并且对婴儿是安全的。疫苗研制另一个困难之处在于，缺少供研究登革热的好的动物模型。小鼠可以感染，但是不会发病。尽管猴子能够产生抗体，有时也会发热，但是它们从不会产生出血现象。因此登革热疫苗的研究存在着从试管到临床试验巨大的盲区。
尽管存在这些障碍，登革热疫苗已经处于临床应用的边缘。两种疫苗分别由泰国曼谷的Mahidol大学和美国马里兰州Silver Spring的Walter Reed陆军研究院研制。它们是根据减毒活登革热病毒制成的。通过一代又一代的细胞培养，科学家从中挑选出了全部4种血清型。其他疫苗也在研制中。
但接下来的问题是，照现在的趋势，如果登革热在不发达国家肆虐，疫苗不太可能成为赚钱的工具。因此专家认为，需要公共基金把疫苗带给最需要它们的人。为了筹款和发展疫苗，以及为了给讨论疫苗的优劣提供一个论坛，纽约的洛克菲勒基金会准备在韩国首尔的国际疫苗研究所建立登革热疫苗计划——这个研究所是为了给发展中国家研发疫苗。
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